张名世前去援助辽东战事，和后金军在浑河大战，但全军覆没，努尔哈赤攻取了明朝辽东重镇辽阳，经略袁应泰自杀。努尔哈赤攻取辽阳之后，明熹宗再次启用熊廷弼，任兵部尚书兼右副都御史，经略辽东，升任参将毛文龙为副总兵，命他排派兵守镇江。

后金军攻取西平堡，明副将罗一贵战死，镇武营总兵官刘渠、祁秉忠在平阳桥与后金军大战但是最后战死，王化贞与熊廷弼撤入关内，以袁可立为右佥都御史巡抚登莱赞理军务，节制两镇兵马。熹宗封皇五弟朱由检为信王，同时朱由校还下诏为张居正平反，录方孝孺遗嗣，优恤元勋，给予祭葬及谥号。

魏忠贤执掌东厂，用阉党的势力制衡风头正盛的东林党。朱由校还喜欢自己动手做些木工，终年不倦，然而，每每他做这些事情的时候，魏忠贤就奏事。天启帝厌烦，不肯听下去，推说自己已经都清楚了，你们看着办就行，魏忠贤借机多次矫诏擅权，排挤东林党人，东厂番子横行不法，奸佞当道，国内爆发徐鸿儒起义和奢安之乱，外部受到后金威胁。

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左副都御史杨涟弹劾魏忠贤二十四条大罪，各大臣也有跟多议论魏忠贤罪行的，朱由校都不听从，朝廷削去吏部侍郎陈于廷、副都御史杨涟、佥都御史左光斗的官职。魏忠贤作威作福，外廷成了他的一言堂，个个叫他“九千岁”，各地为他立生祠。客氏则在后宫作难，养了好些个颇有姿色的宫女，进献给皇帝，反而是有了身孕的妃子，都被她设计谋害，甚至连皇后都被她堕胎。史书说她要效法吕不韦，做那个奇货可居的夺权之事，在以魏忠贤为首的阉党时期，他们不仅残酷地排除异己，还加深了对地主阶级的盘剥，使得民不聊生，政治极度黑暗。杨涟、左光斗、魏大中等东林六君子先后枉死。

汪文言被审判定罪之后入狱，杨涟、左光斗、袁化中、魏大中、周朝瑞、顾大章等大臣被捕入狱，尚书赵南星等被夺官罢职。不久，杨涟等人相继死于狱中，给事中杨所修上书请求将“梃击案”“红丸案”“移宫案”三案编修成书，朱由校同意此事。不久，阉党追论万历时期辛亥年、丁巳年、癸亥年的三次京察，导致尚书李三才、顾宪成等被罢官，朝廷下令捣毁各地的东林党讲学书院。

兵败辽东的熊廷弼与东林六君子私交不错，这就导致了魏忠贤要对付他。最终，熊廷弼与王化贞同一命运，都被处死，传首九边。兵部尚书高第担任蓟辽总督，孙承宗不久告老还乡，之后高第怯战，命关外各城守军拆除防御设施，撤入关内。于是，锦州、右屯和大、小凌河等地城堡均被放弃，唯袁崇焕申明利害，誓守宁远。

努尔哈赤率领后金军进攻宁远，明朝总兵官满桂、宁前道参政袁崇焕固守宁远，袁崇焕临危不惧，召集诸将议战守，决定采取坚壁清野之策，组织全城军民共同守城。不久，用红衣大炮击败了努尔哈赤，史称“宁远大捷”，袁崇焕被任为佥都御史，专理辽东军务，镇守宁远，晋升他为辽东巡抚。

在北京王恭厂一带发生了一次奇怪的巨大灾变，造成巨大的人员伤亡，一声巨响，狂风骤起，天昏地暗，人畜，树木，砖石等被卷入空中，又随风落下，数万房屋尽为齑粉，死伤两万余人，让人心惊胆颤，触目惊心。灾后，男女尽皆裸体，衣物首饰器皿全都飘到西山上去了，紫禁城外正在修缮围墙的三千工匠尽皆跌下脚手架，摔成肉袋，正在用早膳的天启帝躲在龙书案下才幸免于难。奇怪的是爆炸中心却“不焚寸木，无焚烧之迹“，用火药库爆炸或地震引起灾变，都难以解答，一时间，众说纷纭，天怒人怨，朱由校不得不下罪己诏，大赦天下。

京师爆发大水，江北、山东出现了旱灾和蝗灾，江北又发大水，河南出现蝗灾，大江南北，民不聊生，朝廷内外，危