为太傅，他又四次辞罢，朱厚熜还特地颁发诰敕对他予以表彰，并在礼部为他赐酒宴一次，九卿都参加作陪。

朱厚熜很喜欢请僧、道设斋坛祈祷，杨廷和极力劝说，引用梁武帝、宋徽宗的事例来做论说。朱厚熜优旨采纳。当时江南欠收，宦官又请求派人到那里督办织造。工部及给事中、御史提出谏劝，朱厚熜不听，催促内阁为此起草命令，杨廷和等人不接受命令，并且极力说江南百姓贫困，财富枯竭，请不要派遣宦官前去。朱厚熜这下催得更急，并告诫杨廷和不要执拗、干扰这件事。杨廷和竭力争辩说：“我们几个人同满朝大臣、谏官说的话陛下不听，却愿意听二三个邪佞的话，陛下能跟这二三个小人一起治理祖宗打下的天下吗？况且陛下以为织造是历朝的旧例，不知道洪武以来哪有这旧例，只不过创始于成化、弘治年间罢了。宪宗、孝宗爱护人民、节约财用的好政策不少，陛下不去采用，偏偏仿效这不好的措施，这是为什么？陛下即位的诏书，把宦官侥幸的门路堵塞得差不多没有了，天下人正在传诵陛下的美德，现在忽然出现此事，怎么能向天下人取信呢？”他进而请追究拟写圣旨的是什么人，怀疑有人假借御批的名义偷偷地推行他的个人主张。朱厚熜为此道歉说自己不仔细，让他们告诫所派宦官不要放肆便好，此事最终还是没能制止。

杨廷和曾屡次上书请求退休，至后来更加坚决，他又因为兴献王称考与否一事与朱厚熜产生矛盾，在奏章中透露自己的不平之气。朱厚熜听任杨廷和离去，并责备他批评因为言语的不同归咎于君上，不符为臣之道，不过仍然赐他加盖玉玺的书券，照常例供给他车马、钱粮、护卫人员，重申以前荫封一子锦衣卫指挥使的授命。给事中、御史纷纷请求挽留杨廷和，朱厚熜都不予答复。

杨廷和离开后，朱厚熜才开始讨论称孝宗为“皇伯考”。此时，杨廷和的儿子、翰林修撰杨慎，率领众大臣跪在左顺门外哭争此事，遭到杖责，贬往云南。过后，大臣王邦奇诬蔑杨廷和与其次子、兵部主事杨惇，女婿、修撰金承勋，同乡人、翰林侍读叶桂章与原兵部尚书彭泽的弟弟彭冲相互勾结、请托，上述诸人全被抓进诏狱中，经审讯没有实据后，才被释放。

《明伦大典》修成，朱厚熜重定议礼诸臣之罪，杨廷和被定为罪魁，朱厚熜降敕称杨廷和“为罪之魁，以定策国老自居，门生天子视朕”，将其削职为民。杨廷和病故于新都，享年七十一岁，以平民礼下葬新都城西父亲杨春墓旁。